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構造生物学：チューブリンコードのイレーサーであるCCP5は基質の変形により分岐鎖グルタミン酸に結合する
Nature 631, 8022 doi: 10.1038/s41586-024-07699-0
微小管の機能は、チューブリンコード、すなわち、ライター酵素やイレーサー酵素により動的に変更される多様な翻訳後修飾により調節される。グルタミル化は、分岐した（イソペプチド結合した）グルタミン酸鎖の付加であり、進化的に最も広く見られるチューブリン修飾である。グルタミン酸は、チューブリンチロシンリガーゼ様酵素により導入され、細胞質カルボキシペプチダーゼ（CCP）ファミリーのカルボキシペプチダーゼにより取り除かれる。グルタミル化恒常性は、ライター酵素とイレーサー酵素のバランスにより達成され、正常な細胞機能に重要であり、CCPの変異はヒトの疾患につながる。今回我々は、グルタミル化イレーサーのCCP5について、微小管と複合体を形成した際のクライオ電子顕微鏡構造、遷移状態類似体と複合体を形成したX線構造を報告する。これらの解析とNMR解析とを組み合わせて、CCP5がチューブリン主鎖を変形させて独特なターン構造へと変化させ、CCPファミリータンパク質に独特の陽イオンポケット中の分岐したグルタミン酸の「鍵と鍵穴」方式による認識を可能にしていることが分かった。主にペプチドの骨格原子によって分岐点を挟んでいる配列へのCCP5の結合により、多様なチューブリンアイソタイプや非チューブリン基質の修飾が可能となる。予想外なことだが、CCP5は脳に豊富なβチューブリンアイソタイプの非効率な修飾を行うことが分かった。この研究により、グルタミン酸の分岐点の識別と結合解消の原子レベルでの描像が得られ、チューブリングルタミル化の構成の恒常性が明らかになった。
