がん治療：抵抗性連続体に沿ったがん治療への細胞適応

過去数十年間にわたる精密腫瘍学の進展は、新たな治療介入法につながったが、そのような治療の有効性は一般に、薬剤抵抗性を促す適応過程によって制限される。最近の研究では、遺伝的変異に加えて、一時的な薬剤抵抗性や安定的な抵抗性の獲得に非遺伝的可塑性が役割を果たしていることが明らかにされている。しかし、がん治療への適応で起こる細胞状態遷移の動態は依然分かっておらず、系レベルの縦断的枠組みが必要とされている。今回我々は、抵抗性は、細胞適応度の漸進的な増加を伴って起こる細胞状態遷移の軌跡を通じて生じることを示し、これを「抵抗性連続体（resistance continuum）」と命名した。この細胞適応には、遺伝子発現プログラムとエピジェネティックに補強された細胞状態の段階的な組み立てが関与しており、これらの土台となるのは表現型の可塑性、ストレスへの適応、代謝の再プログラム化である。我々の結果は、上皮間葉転換や幹細胞性プログラム（表現型可塑性の代理指標の1つと見なされることが多い）は、完全な抵抗性機構ではなく、適応を可能にしているとする考えを裏付けている。我々は、体系的な遺伝学的摂動により、代謝依存性の獲得を見いだし、治療に利用できる可能性のある脆弱性を明らかにした。抵抗性連続体の概念は、細胞適応の動的な性質を浮き彫りにしており、適応的な細胞状態遷移の基礎となる機構を標的とした補完治療の必要性を示している。

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