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遺伝学：女性でのX染色体のモザイク喪失の遺伝的ドライバーおよび細胞の選択
Nature 631, 8019 doi: 10.1038/s41586-024-07533-7
X染色体のモザイク喪失（mLOX）は、女性の白血球で最もよく見られる体細胞性のクローン変化であるが、その遺伝的決定要因や表現型の結果についてはほとんど分かっていない。これに取り組むために、今回我々は、8つのバイオバンクの88万3574人の女性参加者のデータを用いた。これらの参加者の12％では、白血球の約2％に検出可能なmLOXが見られた。mLOXが見られる女性参加者は、骨髄性白血病およびリンパ性白血病のリスクが上昇していた。遺伝的解析から、mLOXに関連する56のありふれたバリアントが特定され、染色体誤分離、がん素因、自己免疫疾患で役割を担う遺伝子の関与が示唆された。エキソーム塩基配列の解析により、FBXO10の複数のまれなミスセンスバリアントが見つかり、これらのバリアントはmLOXのリスクを2倍高めていた。Y染色体のモザイク喪失と共通しているのはこれらの関連のごく一部であることから、性染色体の誤分離の形成やクローン増殖は異なる生物学的過程によって駆動されることが示唆された。対立遺伝子シフト解析から、mLOXで優先的に保持されるX染色体対立遺伝子が特定され、これは細胞選択下の多くの座位での多様性を実証している。44の対立遺伝子シフト座位を含む多遺伝子スコアにより、上位10％のmLOX症例の80.7％で保持されているX染色体が正しく推定された。我々の結果は、生殖細胞系列バリアントによって女性はmLOXを獲得しやすくなり、X染色体対立遺伝子の内容がクローン増殖の規模を形作っている可能性があるというモデルを裏付けている。
