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がん免疫療法：改変型CD47はT細胞を保護して抗腫瘍免疫を強化する
Nature 630, 8016 doi: 10.1038/s41586-024-07443-8
養子移入T細胞と、CD47–SIRPα軸を阻害するよう設計した薬剤は、免疫系の異なる経路を活性化する有望ながん治療である。今回我々は、抗腫瘍効果を高めることを目的として、養子移入T細胞を抗CD47抗体と組み合わせて投与したが、治療効果の喪失が観察され、これはキメラ抗原受容体（CAR）または改変型T細胞受容体（TCR）を発現するT細胞が、マクロファージを介して急速に除去されたためであった。抗CD47抗体を介したCAR T細胞のクリアランスは強力かつ迅速で、効果的な安全スイッチとして働くのに十分であった。この課題を解決するために、我々はCD47バリアントのCD47(Q31P)（47E）を改変して、SIRPαと結合し、抗CD47抗体では阻害されない「don’t eat me（私を食べないで）」シグナルを出すようにした。47Eを発現するTCR T細胞またはCAR T細胞は、抗CD47抗体投与後のマクロファージによるクリアランスに抵抗性を示し、マクロファージを大量かつ持続的に腫瘍微小環境へ誘導した。誘導されたマクロファージの多くはM2様プロファイルを示したが、その併用療法は抗腫瘍効果を相乗的に増強した。我々の研究は、マクロファージがT細胞の持続性の主要な調節因子であることを明らかにし、T細胞を標的とする治療法とマクロファージを活性化するように設計した治療法を併用する上での根本的な課題を示している。これはT細胞とマクロファージの抗腫瘍効果を同時に利用して、固形腫瘍に対する治療効果を高めることのできる手法となる。
