化学生物学：共有結合による標的指向性放射性リガンドは放射性核種療法の効果を高める
Nature 630, 8015 doi: 10.1038/s41586-024-07461-6
標的指向性放射性核種療法とは、放射性医薬品が強力な放射性核種を腫瘍へ送達して局所的に放射線照射する治療法で、これまで満たされていなかった臨床需要に対処してがん患者の転帰を改善してきた。治療用の放射性医薬品は、腫瘍に対する標的指向性の持続と健康な組織からの素早いクリアランスの両方を達成しなくてはならないが、これはいまだに大きな課題である。放射性医薬品を腫瘍内の標的タンパク質に選択的に固定するという標的指向性共有結合戦略ならば、理想的な解決法になるかもしれない。今回我々は、腫瘍からの早過ぎるクリアランスを防ぐために、放射性医薬品に硫黄(VI)フッ化物交換（SuFEx）化学反応を利用したリンカーを導入した。改変したこの放射性医薬品が腫瘍特異的タンパク質に結合すると、この系は非共有結合性から共有結合性へと移行し、「クリック」SuFEx反応によって簡単にチロシン残基に結合する。この戦略を繊維芽細胞活性化タンパク質（FAP）阻害因子（FAPI）に応用したところ、このタンパク質への共有結合が80％以上生成され、6日間に解離はほとんど起こらなかった。マウスでは、SuFExで改変したFAPIの腫瘍への取り込みは、本来のFAPIの257％に達し、腫瘍での滞留時間は13倍になった。健康な組織に取り込まれたものは迅速に除去された。画像化のパイロット実験を行ったところ、この方法は他の手法に比べて、がん患者の腫瘍病変をより多く特定した。またSuFEx改変FAPIは、マウスでのβ線放射性核種とα線放射性核種による標的指向性療法で好成績を収め、ほぼ完全な腫瘍退縮を引き起こした。前立腺特異的膜抗原（PSMA）を標的とする別のSuFEx改変放射性リガンドでも、治療効果が向上した。SuFEx弾頭との共有結合が可能なタンパク質は広く存在することを考えると、この方法は、他のがん標的にも適用できるかもしれない。
