構造生物学：ノルアドレナリン輸送体の二量体化と抗うつ薬認識

ノルアドレナリン輸送体は神経伝達物質のバランス調節に中心的な役割を果たしており、生理学的および神経生物学的性質を正常に維持するために重要である。ノルアドレナリン輸送体の機能障害は、うつ病や注意欠如多動性障害を含む、多くの神経精神病に関わっているとされてきた。今回我々は、ノルアドレナリン輸送体について、アポ状態および基質結合状態、また6種類の抗うつ薬と複合体を形成した状態のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。これらの構造から、ノルアドレナリン輸送体の二量体界面が明らかになった。この界面は、主にコレステロールと脂質分子によって形成されている。基質であるノルアドレナリンは、中央に位置する結合ポケットの内部深くに結合し、そのアミノ基は保存されたアスパラギン酸残基と相互作用している。我々の構造からはまた、抗うつ薬認識とモノアミン輸送体の選択性についての知見がもたらされた。まとめると、これらの知見により、ノルアドレナリン輸送体の調節と阻害についての我々の理解が進み、精神神経疾患の治療のために改良された抗うつ薬を設計するための鋳型が得られる。

目次へ戻る