がん：非カノニカルなPI3Kγシグナル伝達に対する標的化可能な白血病依存性
Nature 630, 8015 doi: 10.1038/s41586-024-07410-3
ホスホイノシチド 3キナーゼγ（PI3Kγ）は固形がんにおいて腫瘍関連マクロファージを再分極させ、抗腫瘍免疫応答を促す標的になると考えられている。しかし、PI3Kγのがん細胞固有の役割については分かっていない。今回我々は、急性白血病全体に対して不偏的ゲノム規模CRISPR干渉スクリーニングと機能解析を組み合わせて用い、骨髄系、リンパ系、樹状細胞系譜をはじめとした高リスクのサブセットにおいて、PI3Kγ複合体に対する選択的依存性を明らかにした。この依存性は、自然炎症シグナル伝達と、ホスホイノシチド3キナーゼ調節サブユニット5（PIK3R5）の活性化を特徴とする（PIK3R5はPI3Kγの調節サブユニットをコードし、活性化した酵素複合体を安定化させる）。PAK1（p21 (RAC1)-activated kinase 1）はPI3Kγの非カノニカルな基質で、細胞固有の依存性を仲介することが明らかになり、PI3Kγの阻害によるPAK1の脱リン酸化によってミトコンドリアの酸化的リン酸化が障害されることが分かった。選択的PI3Kγ阻害剤エガネリシブの投与は、PIK3R5が活性化された白血病に有効だった。さらに、エガネリシブとシタラビンの併用は、ベースラインのPIK3R5の発現が低い患者由来白血病異種移植片でも、それぞれの単剤投与よりも生存期間を延長し、これはシタラビン投与後に残存する白血病細胞でGタンパク質共役型プリン作動性受容体活性とPAK1リン酸化が上昇するためである。まとめると、我々の研究は、急性白血病患者での短期評価に適したPI3Kγ–PAK1シグナル伝達に対する標的化可能な依存性を明らかにしている。
