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創薬：GLP-1指向性NMDA受容体アンタゴニズムを利用した肥満治療
Nature 629, 8014 doi: 10.1038/s41586-024-07419-8
N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体はグルタミン酸によって活性化される陽イオンチャネルで、脳内の多くの過程に非常に重要である。ゲノム規模関連解析では、グルタミン酸作動性神経伝達とNMDA受容体を介したシナプス可塑性は、体重の恒常性に重要であることが示唆されている。今回我々は、2つのモードを持つ分子を工学的に作製し、前臨床開発を行ったことを報告する。NMDA受容体のアンタゴニズムとグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体のアゴニズムを統合するこの分子は、代謝疾患の齧歯類モデルにおいて肥満や高血糖、脂質異常症を効果的に解消した。NMDA受容体アンタゴニストであるMK-801のGLP-1指向性送達は、視床下部と脳幹の神経可塑性に影響を及ぼす。MK-801の標的を、GLP-1受容体を発現する脳領域にすることで、MK-801単剤療法で見られる生理および行動の面での有害な影響が回避されたことは重要である。まとめると我々の手法は、ペプチドを介した標的化によってイオンチャネル型受容体の細胞特異的な調節が実現可能であることを実証するとともに、単一分子でGLP-1受容体アゴニズムとNMDA受容体アンタゴニズムを組み合わせる方法が、安全で効果的な肥満治療として有望であることを示している。
