がんゲノミクス：単一細胞においてクロマチン接近可能性プロファイルへ遺伝型をマッピングする
Nature 629, 8014 doi: 10.1038/s41586-024-07388-y
体細胞組織の分化では、クロマチン接近可能性の変化が細胞運命に向けてプライミングと前駆細胞運命拘束を支配する。従って、体細胞変異はクロマチン接近可能性のパターンを変化させる可能性が高く、分化のトポロジーを破壊して異常なクローン増殖につながる。しかし、ヒト試料では変異型細胞と野生型細胞が混在しているため、体細胞変異がエピゲノムに及ぼす影響を明らかにすることは難しい。今回我々は、体細胞変異がヒトのクローン増殖においてエピジェネティックな全体像をどのように破壊するかを図示するために、GoT–ChA（genotyping of targeted loci with single-cell chromatin accessibility）を開発した。このハイスループットプラットフォームは、単一のアッセイ内の数千の細胞について、単一細胞分解能で遺伝型をクロマチン接近可能性に結び付ける。我々は、JAK2V617F変異型造血を伴う骨髄増殖性腫瘍患者のCD34+細胞にGoT–ChAを適用した。野生型とJAK2V617F変異型の前駆細胞間の接近可能性の差異を解析したところ、変異型造血前駆細胞内には、造血幹細胞の細胞固有の炎症性シグネチャーや、巨核球系前駆細胞における独特な繊維化促進性の炎症性クロマチン全体像など、細胞固有の変化と細胞状態特異的な変化の両方があることが明らかになった。ミトコンドリアゲノムのプロファイリングと細胞表面タンパク質発現測定を統合することで、インピュテーションによるジェノタイピングのDOGMA-seqへの拡張が可能になり、遺伝型、クロマチン接近可能性、RNA発現、細胞表面タンパク質発現について単一細胞で捕捉できるようになった。以上をまとめると、JAK2V617F変異は、細胞固有かつ細胞タイプ特異的な方式でエピジェネティックな再配線を引き起こし、炎症状態や分化軌跡に影響を及ぼすことが分かった。我々は、GoT–ChAが、悪性および非悪性の状況におけるクローン集団全体に見られる体細胞変異とエピジェネティックな変化の間の重要な関連についての今後の幅広い調査に役立つと考える。
