創薬：リポタンパク質(a)形成の強力な小分子阻害剤の発見

リポタンパク質(a）（Lp(a)）は単独で病因となる心血管リスク因子であり、低密度リポタンパク質（LDL）粒子とアポリポタンパク質(a)（apo(a)）の相互作用により形成されるリポタンパク質粒子である。apo(a)は、まずLDLのアポリポタンパク質B-100（apoB-100）のリシン残基にクリングルIV（K_IV）の7および8ドメインを介して結合してから、apo(a)とapoB-100の間にジスルフィド結合を形成することでLp(a)を作り出す。今回我々は、Lp(a)形成の第一段階はapo(a)のK_IV7–8と小分子との相互作用を介して阻害可能であることを示す。我々はapo(a)K_IV7–8と結合する化合物を明らかにし、化学的な最適化とさらなる多価化による結合能の向上を行って、サブナノモル濃度でLp(a)形成を阻害する化合物を作出した。原型である化合物群と強力なLp(a)低下薬である多価ディスラプターのLY3473329（muvalaplin）を経口投与したところ、トランスジェニックマウスとカニクイザルでLp(a)レベルが低下した。多価分子はラットではプラスミノーゲンのクリングルドメインに結合してプラスミン活性を低下させる。だが、プラスミノーゲンのアミノ酸配列の種選択的な違いから、ヒトでは阻害剤分子はLp(a)レベルを低下させるが、プラスミノーゲンのレベルは低下させないと考えられる。これらのデータは、Lp(a)レベルを低下させるための強力で特異的な効果のある経口投与可能な治療薬のLY3473329の臨床開発（既に第II相に入っている）を支持するものだ。

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