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がん：膵臓がんにおけるRAS-GTP阻害の腫瘍選択的活性
Nature 629, 8013 doi: 10.1038/s41586-024-07379-z
広域スペクトルのRAS阻害は、RAS変異がドライバーとなっている腫瘍を持つヒトがん患者の約4分の1に恩恵をもたらす可能性がある。RMC-7977は、活性なGTP結合型のKRAS、HRAS、NRASの非常に選択性の高い阻害剤で、変異型バリアントと野生型バリアントの両方に対して親和性を持つ。ヒトの膵管腺がん（PDAC）の場合、90％以上の症例がKRASの活性化変異によって生じている。今回我々は、広範なPDACモデルでRMC-7977の治療効果を評価した。in vivoで十分に忍容される曝露量での直接的なRAS阻害後には、さまざまなモデルにわたって幅広く顕著な抗腫瘍活性が見られた。薬理学的解析により、腫瘍と正常組織とでRMC-7977に対する応答が異なっていることが判明した。RMC-7977を投与された腫瘍では、持続的に増殖が停止するとともにアポトーシスが波状的に起こったが、正常組織では増殖が一時的に抑制されたものの、アポトーシスの証拠は認められなかった。自発性KPCマウスモデルでは、RMC-7977治療の結果、生存期間が大幅に延長され、その後、治療中に再発が起こった。再発腫瘍の解析では、広く見られる耐性獲得機構の候補の1つであるMycコピー数増加が見つかったが、これはin vitroではTEAD阻害との組み合わせによって克服できた。これらのデータを総合することにより、広域スペクトルのRAS-GTP阻害のPDACという状況下での使用について、前臨床研究で強力な理論的根拠が得られ、単一治療への抵抗性を克服するための有望な併用療法候補が明らかになった。
