免疫学：脳内皮のGSDMD活性化は炎症性のBBB破綻を仲介する
Nature 629, 8013 doi: 10.1038/s41586-024-07314-2
血液脳関門（BBB）は感染や有害物質から中枢神経系を保護しており、BBBの障害は中枢神経系のさまざまな疾患を引き起こしたり悪化させたりする可能性がある。しかし、感染状態や炎症状態でBBBが破綻する機構については、まだあまり明らかになっていない。今回我々は、TLR4誘導性サイトカインではなく、細胞質ゾルのリポ多糖（LPS）センサーであるカスパーゼ11によってポア形成タンパク質GSDMDが活性化されると、循環血中のLPSに応答して、あるいはLPS誘導性敗血症の際に、BBBの破綻が仲介されることを見いだした。LBP–CD14によるLPSの転移とインターナリゼーションの経路を欠損したマウスは、BBB破綻に抵抗性を示した。単一細胞RNA塩基配列解読解析により、GSDMDを高レベルで発現する脳内皮細胞（bEC）は、循環血中のLPSに顕著な反応を示すことが明らかになった。bECに作用するLPSは、in vitroとマウスにおいて、Casp11とCd14の発現をプライミングし、GSDMDを介した細胞膜の透過性亢進とピロトーシスを誘導する。電子顕微鏡により、これは破綻したBBB中での超微細構造の変化（内皮でのピロトーシス、密着結合の異常な外観、基底膜からの血管剥離など）を特徴とすることが示された。マウスでの包括的な遺伝学的解析と、bECを標的とするアデノ随伴ウイルスシステムを組み合わせることで、bECでのGSDMD活性化が、LPSによるBBB破綻の原因であることが確認された。活性型GSDMDをbEC内に送達すると、LPS刺激を迂回してBBBが開放される。ヒト化CASP4マウスでは、グラム陰性細菌のKlebsiella pneumoniae感染によりBBBが破綻する。これはbECでGSDMD中和ナノボディーを発現させることで阻止できる。我々の知見は、炎症によるBBB破綻機構の概略を示すとともに、BBB障害に関連する中枢神経系疾患に対する有望な治療法を示唆している。
