構造生物学：カルシウム感知受容体によるGタンパク質の無差別的活性化

ヒトのカルシウム感知受容体（CaSR）は、細胞外Ca²⁺濃度の変動を検出し、Ca²⁺の恒常性を維持する。CaSRはまた、Ca²⁺の平衡状態と関係しない多様な細胞過程も仲介している。CaSRの機能的多面作用の一部は、複数のGタンパク質サブタイプを介してシグナル伝達を行う能力から生じる。今回我々は、CaSRについて、3つの異なるサブファミリーであるG_q、G_iおよびG_sに由来するGタンパク質と複合体を形成した場合の構造を決定した。各複合体中のCaSRホモ二量体は、共通の様式で1つのGタンパク質と共役していることが分かった。これには、1つのCaSRサブユニット中で、3つの細胞内ループ（ICL1–ICL3）全てと、伸びた膜貫通ヘリックス3、それに秩序立った構造をとっているC末端領域によって形成されている浅いポケットへの、各GαサブユニットC末端ヘリックスの結合が関わっている。Gタンパク質の結合により膜を貫通する二量体の界面が拡大し、それがリン脂質によってさらに安定化される。受容体の二量体化によって課される制約は、ICL2と共にGαのコンホメーション遷移を促進することでGタンパク質の活性化を可能にする。我々は、G_qとG_sに対するG_iの選択性を決定する単一のGα残基を明らかにした。CaSRは、ICL2の長さと柔軟性によってGαの3つのサブタイプの全てとの結合が可能になっていて、その結果としてGタンパク質に無差別的な共役能力が生じている。

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