腫瘍免疫学：PGE₂は腫瘍浸潤性幹細胞様CD8⁺ T細胞エフェクターの増殖を抑制する

がん特異的TCF1⁺幹細胞様CD8⁺ T細胞は、増殖とエフェクター細胞分化によって防御性の抗がん免疫を駆動できるが、この応答は腫瘍内では機能しない。現行のがん免疫療法は、一部の患者ではTCF1⁺幹細胞様CD8⁺ T細胞を介して抗がん応答を促進できるが、全ての患者で可能なわけではない。この違いは、TCF1⁺CD8⁺ T細胞を介して抗がん免疫を抑制する機構が、現在のところ十分に明らかになっていないことを示唆している。本論文で我々は、腫瘍由来のプロスタグランジンE2（PGE₂）が、腫瘍内でのTCF1⁺CD8⁺ T細胞の増殖とエフェクター分化を制限し、これががんの免疫回避を促進することを示す。PGE₂は、流入領域リンパ節でのTCF1⁺CD8⁺ T細胞のプライミングには影響しない。PGE₂は、CD8⁺ T細胞でEP₂とEP₄（EP₂/EP₄）受容体のシグナル伝達を介して作用し、TCF1⁺腫瘍浸潤性のCD8⁺ Tリンパ球（TIL）に由来する早期および後期のエフェクターT細胞集団が腫瘍内に生じることを抑制する。がん細胞特異的なCD8⁺ T細胞でEP₂/EP₄シグナル伝達を阻害すると、それらの腫瘍内での増殖とエフェクター分化が救済され、また複数のマウスがんモデルで腫瘍の除去が誘導された。機構的には、インターロイキン2（IL-2）シグナル伝達経路の抑制が、PGE₂を介したTCF1⁺ TIL応答の阻害の根底にある。まとめると、TCF1⁺ TILのIL-2応答性を制限し、これらの細胞に由来する抗がんT細胞応答を抑制する重要な機構が明らかになった。本研究によって、PGE₂–EP₂/EP₄軸が、抗がんTILでのIL-2応答性を救済し、がん免疫の制御をもたらすための分子標的であることが見いだされた。

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