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免疫療法：FOXO1はCAR T細胞の記憶プログラム化のマスター調節因子である
Nature 629, 8010 doi: 10.1038/s41586-024-07300-8
キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の主要な限界は、in vivoでのCAR T細胞の持続性が低いことである。CAR T細胞での記憶関連遺伝子の発現は、患者におけるCAR T細胞の長期持続や臨床的有効性に結び付けられることから、記憶プログラムがCAR T細胞機能の持続を支えている可能性が示唆されている。今回我々は、転写因子FOXO1がヒトCAR T細胞での記憶促進と疲弊抑制に関与していることを示す。内因性FOXO1の薬理学的阻害あるいは遺伝子編集により、CAR T細胞で記憶関連遺伝子の発現が低下し、疲弊様表現型が促進され、抗腫瘍活性が障害された。FOXO1の過剰発現により、T細胞の記憶と一致する遺伝子発現プログラムが誘導され、FOXO1結合モチーフへのクロマチン接近可能性が上昇した。FOXO1を過剰発現させたCAR T細胞は、慢性刺激の状況で、その機能、記憶能、代謝適応度を保持しており、in vivoで持続性や腫瘍制御の増強を示した。対照的に、TCF1（TCF7によってコードされる）の過剰発現は、CAR T細胞のカノニカルな記憶プログラムを実行せず、CAR T細胞の能力も高めなかった。注目すべきことに、FOXO1活性は、CAR T細胞または腫瘍浸潤リンパ球で治療された患者の良好な臨床転帰と相関しており、これはがん免疫療法におけるFOXO1の臨床的意義を明確に示している。我々の結果は、FOXO1の過剰発現により、ヒトCAR T細胞の抗腫瘍活性を増強できることを示しており、記憶の再プログラム化が治療用T細胞の状態の最適化に広く適用可能な手法であることを浮き彫りにしている。
