構造生物学：OSCAイオンチャネルでは内側が脂質に覆われた小孔が機械的活性化により開口する
Nature 628, 8009 doi: 10.1038/s41586-024-07256-9
OSCA/TMEM63チャネルは、既知の機械刺激感受性チャネルの中で最大のファミリーを構成しており、植物および哺乳類のメカノトランスダクションで重要な役割を果たしている。今回我々は、OSCA/TMEM63チャネルの機械刺激感受性の分子基盤を調べるために、さまざまな環境中にあるOSCA/TMEM63チャネルの44のクライオ電子顕微鏡構造を決定した。ナノディスク中では、我々は膜張力の増大を模倣して、OSCA1.2サブユニットの1つで膜の近接により広がった小孔を観察した。リポソーム中では、膜の内側が内部に面している配向をとっているOSCA1.2の完全に開いた構造を捕捉し、こうした状態の小孔では膜に対して側方に大きく広がる開口が見られた。イオンチャネルでは例外的だが、脂質がイオン透過経路の壁として機能する「プロテオリピド小孔（proteo-lipidic pore）」が存在することが、構造学的証拠、機能的証拠、計算機的証拠により裏付けられた。OSCA3.1の張力感受性がより低い相同体では、中央の凹みの内部にしっかり結合している「インターロッキング」脂質が見つかり、これによってチャネルの閉じた状態が維持されていることが分かった。脂質と配位結合している残基の変異により、OSCA3.1の活性化が誘起され、OSCAチャネルで保存されている開いたコンホメーションが明らかになった。得られた構造から、OSCAのチャネル開閉サイクルの全体的な描像が得られ、結合した脂質の重要性が明らかになり、個々のサブユニットが独立に開口できることが明らかになった。これにより、チャネルが仲介するメカノトランスダクションとチャネル小孔形成、それにTMEM16とTMCの2つのタンパク質ファミリーの重要な機構的関係についての理解が広がった。
