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生物工学：プロテオーム規模でのタンパク質の分解と安定化エフェクターの発見
Nature 628, 8009 doi: 10.1038/s41586-024-07224-3
標的タンパク質の分解と安定化は、それらの効果や多用途性、ドラッガブルな標的空間を拡張できる可能性を秘めているため、有望な治療戦略である。しかし、ヒトプロテオームに存在する何百ものE3リガーゼと脱ユビキチン化酵素のうち、この目的に利用されているのはごく少数に過ぎず、これにより、この手法の持つ可能性が大きく制約されている。その上、タンパク質の安定化や分解に利用できるタンパク質クラスが他にもある可能性はあるが、そのようなエフェクタータンパク質をスケーラブルに偏りなく特定できる方法は、現在のところ存在しない。今回我々は、近接性依存的に標的タンパク質の分解や安定化を促進するヒトタンパク質を、機能的に特定するための合成のプロテオーム規模のプラットフォームを確立した。その結果、ヒトプロテオームにはタンパク質を安定化するエフェクターが多数含まれていることが明らかになった。さらにこの方法によって、ヒトE3リガーゼと脱ユビキチン化酵素の活性を包括的に比較でき、非カノニカルなタンパク質分解因子と安定化因子を特定して特性解析することができ、エフェクターが多様な標的に対して非常に異なる活性を持つことを明らかにできた。特に興味深いのは、上位の分解因子が、現在使われているE3リガーゼのセレブロンやVHLよりも、治療的関連のある複数の標的に対して強力だったことである。我々の研究は、標的タンパク質の分解と安定化に対する安定性エフェクターの機能的カタログを提供するとともに、新たな近接性依存的なタンパク質調節因子を発見するには、近接化誘導スクリーニングが有望なことを明らかにしている。
