遺伝学：in vivoでの微小核形成の遺伝的決定因子

DNA損傷に対する異常な応答、あるいは有糸分裂の際の染色体不均衡に起因するゲノム不安定性は、微小核（MN）と呼ばれる異常な核外構造へのDNAの隔離につながることがある。微小核は加齢やゲノム不安定性に関連する疾患の特徴であるが、微小核形成の調節を担う遺伝的因子の目録は明らかになっていない。今回我々は、997の変異型マウス系統を解析し、145の遺伝子について、その喪失が微小核の形成を有意に増加させる（n = 71）あるいは減少させる（n = 74）ことを明らかにした。これらの遺伝子には、そのオルソログがヒト疾患に結び付けられているものが多く含まれる。微小核の最も有意な増加を示したDscc1ヌルマウスは、コヒーシン病（cohesinopathy）患者に特徴的な一連の表現型も示すことが分かった。我々は、ヒト細胞においてDSCC1に関連する微小核不安定性表現型を確認した後、ゲノム規模のCRISPR–Cas9スクリーニングを用いて、合成致死および合成救済を引き起こす相互作用因子を特定した。その結果、SIRT1の喪失によって、SMC3のタンパク質アセチル化の回復とよく似たやり方で、DSCC1喪失に関連する表現型を救済できることが分かった。我々の研究は、ゲノム安定性の維持に関与する因子を明らかにするものであり、この情報をどのように用いればヒト疾患の生物学的性質に関係する機構を特定できるかを示している。

目次へ戻る