遺伝学：親和性を高めるエンハンサーバリアントが発生異常を引き起こす

エンハンサーは遺伝子発現の部位とタイミングを制御し、疾患に関連するバリアントの大部分を含んでいる。ZRSエンハンサーは、間違いなく最もよく研究されている脊椎動物エンハンサーであり、発生中の肢でShhの発現を仲介する。ヒトでは、ZRS内の31の一塩基バリアント（SNV）が多指症に関連している。しかし、このエンハンサーが組織特異的な活性をコードする仕組みや、SNVが指の数を変化させる機構はほとんど解明されていない。今回我々は、ZRS内のETS部位は親和性が低いことを示し、親和性が極めて低い機能的ETS部位であるETS-Aを特定した。ETS-A中の2つのヒトSNVと1つの合成バリアントは、ETS-Aの結合親和性を、最も強いETS結合配列と比較して15％から約25％へわずかに高め、同程度の浸透度と重症度で多指症を引き起こした。親和性の上昇が大きいほど、表現型の浸透度がより高く、重症度がより大きくなる。ZRS内の他のETS部位だけでなく、広範なエンハンサー内のETS部位やインターフェロン調節因子（IRF）部位、HOX部位、AP-1（activator protein 1）部位においても、親和性を高めるSNVは、機能獲得型の遺伝子発現を引き起こすことが分かった。エンハンサー内で最適ではない親和性を持つ結合部位が多く存在することでゲノムに脆弱性が生み出され、親和性がわずかでも高まったSNVは病原性を持つ可能性がある。親和性が高まっているSNVをゲノム中で検索することは、エンハンサー病（enhanceropathy）の根底にある原因バリアントを特定するための機構的な手法になる可能性がある。

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