神経科学：ラトロフィリン3の選択的スプライシングはシナプス形成を制御する
Nature 626, 7997 doi: 10.1038/s41586-023-06913-9
脳でのシナプスの組み立てと指定は、完全には理解されていない。ラトロフィリン3（LPHN3；Adgrl3〔別名Lphn3〕によりコードされる）はシナプス後の接着型Gタンパク質共役受容体であり、海馬でのシナプス形成を仲介するが、それに関与する機構は不明である。今回我々はマウスにおいて、LPHN3が、Gαsシグナル伝達の活性化と相分離したシナプス後タンパク質足場の動員という、収斂的な二重経路機構を介して、シナプスを組織化することを示す。Lphn3の細胞タイプ特異的な選択的スプライシングが、LPHN3のGタンパク質共役状態を制御しており、これが、主にGαsまたはGα12/13を介してシグナルを伝達するLPHN3バリアントにつながることが分かった。Lphn3の選択的スプライシングをCRISPRにより操作して、LPHN3をGαs共役型からGα12/13共役型へと転換させると、Lphn3全体を欠失させた場合と同様にシナプスの接続性が著しく損なわれた。これは、LPHN3スプライシングバリアントによるGαsシグナル伝達が、シナプス形成を仲介することを示唆している。注目すべきことに、LPHN3のGαs共役型スプライシングバリアントは、相転移したシナプス後タンパク質足場凝集体も動員するが、Gα12/13共役型スプライシングバリアントはこれらを動員せず、その結果、これらの凝集体はシナプス前テニューリンとFLRTリガンドのLPHN3への結合によりクラスター化される。さらに、神経活動は、LPHN3のシナプス形成性のGαs共役型バリアントの選択的スプライシングを促進した。まとめるとこれらのデータは、重要なシナプス接着分子の神経活動依存的な選択的スプライシングが、Gαsシグナル伝達とシナプス後タンパク質足場のクラスター化された相分離という2つの収斂的経路の並行した活性化によって、シナプス形成を制御することを示唆している。
