微生物学：説明可能な深層学習による抗生物質の構造クラスの発見
Nature 626, 7997 doi: 10.1038/s41586-023-06887-8
現在起きている抗生物質耐性による危機に対処するために、抗生物質の新たな構造クラスの発見が喫緊に必要とされている。深層学習の手法は化学空間の探索に役立っているが、通常はブラックボックスモデルを用いていて、化学的洞察は得られない。今回我々は、ニューラルネットワークモデルで学習された抗生物質活性に関連する化学的下位構造を特定することは可能であり、それらを抗生物質の構造クラスの予測に利用できると推論する。我々は、化学空間の効率的な深層学習を用いた探索のための、説明可能な下位構造に基づく手法を開発することで、この仮説を検証した。我々は、3万9312種の化合物について抗生物質活性とヒト細胞毒性プロファイルを決定し、グラフニューラルネットワークのアンサンブルを適用して、1207万6365種の化合物に対する抗生物質活性と細胞毒性を予測した。説明可能なグラフアルゴリズムを用いることで、高い抗生物質活性と低い細胞毒性を持つと予測される化合物に対する、下位構造に基づいた論理的根拠が明らかになった。283種の化合物を実験的に検証したところ、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する抗生物質活性を示す化合物は、論理的根拠から生じる推定上の構造クラスに多く見られることが見いだされた。これらの化合物構造クラスのうち、1つはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）およびバンコマイシン耐性腸球菌に対して選択的に抗菌作用を示し、耐性をかなり回避するとともに、MRSAの皮膚および全身性の大腿感染マウスモデルで細菌力価を低下させた。我々の手法は、深層学習に基づいた抗生物質構造クラスの発見を可能にし、創薬における機械学習モデルは説明可能となり得ることを実証しており、選択的な抗生物質活性の根底にある化学的下位構造についての手掛かりを提供する。
