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構造生物学：微量アミン受容体TAAR1のリガンド認識とGタンパク質との共役
Nature 624, 7992 doi: 10.1038/s41586-023-06804-z
微量アミン関連受容体（TAAR）群は生体アミン受容体からなるグループの1つで、神経系や代謝の恒常性に必須の役割を担っている。TAARは多様な内在性微量アミンを認識し、次いで一連のGタンパク質サブタイプシグナル伝達経路を活性化する。特に、TAAR1は精神疾患を治療するための有望な治療標的であることが明らかになりつつある。しかし、多様なリガンドを認識するその能力の基盤である分子機構はほとんど不明なままである。今回我々は、9つのクライオ電子顕微鏡構造を示す。そのうちの8つは、ヒトおよびマウスのTAAR1が1群のリガンド、すなわち、内在性3-ヨードチロナミン、2つの抗精神病薬、精神興奮薬アンフェタミン、性質の分かっている2つのカテコールアミンアゴニストなどと複合体を形成した際の構造であり、もう1つは抗精神病薬の1つと複合体を形成した5-HT1ARの構造である。これらの構造から、TAAR1中の硬くて曲がらないコンセンサス結合モチーフ（内因性微量アミン刺激に結合する）と、多様な化学種を収容できる2つの広がった結合ポケットが明らかになった。変異解析、機能解析および分子動力学シミュレーションと組み合わせることで、我々は、複合薬理学的性質の構造基盤を解明し、ヒトとマウスのTAAR1の間の種特異的な差異を明らかにした。今回の研究により、TAAR1によるリガンド認識およびGタンパク質選択性の機構についての知見が得られ、これはリガンドの発見や、神経系および代謝の異常の治療戦略に役立つ可能性がある。
