免疫学：カスパーゼ-4非カノニカルインフラマソームによるIL-18の認識と成熟
Nature 624, 7991 doi: 10.1038/s41586-023-06742-w
カノニカルインフラマソーム（カスパーゼ-1）と非カノニカルインフラマソーム（カスパーゼ-4、5、11からなり、以下カスパーゼ-4/5/11と表記する）はいずれも、ガスダーミンD（GSDMD）を切断してピロトーシスを誘導する。カスパーゼ-1はIL-1βとIL-18のプロセシングを行い成熟させるが、リポ多糖類で活性化されるカスパーゼ-4/5/11のサイトカイン標的はまだ確定されていない。本論文で我々は、活性化されたヒトカスパーゼ-4はin vitroで、また細菌感染の際にIL-18を効率よく直接的にプロセシングするが、マウスのカスパーゼ-11はしないことを示す。カスパーゼ-4は、カスパーゼ-1の場合と同様にpro-IL-18中のテトラペプチド部位を切断する。カスパーゼ-4–pro-IL-18複合体の結晶構造から、2つの部位を使う（バイナリー）基質認識機構が明らかになった。すなわち、触媒ポケットはテトラペプチドに結合し、GSDMDの認識に必須の独特なエキソサイト（二次結合部位）も同様に、pro-IL-18中のプロペプチドと切断後部位配列の連携によって形成される特異的な構造に結合する。このバイナリー認識機構は、カスパーゼ-1と同様にカスパーゼ-5でも、pro-IL-18のプロセシングに使用されている。カスパーゼ-11は、そのエキソサイト周囲の構造のずれのためにpro-IL-18を標的とすることができないが、活性は合理的に設計された変異によって復活させることができる。pro-IL-18の構造の特徴となるのはプロペプチドと切断後部位領域との間の自己阻害性の相互作用で、これがIL-18Rα受容体による認識を妨げている。カスパーゼ-1、4または5による切断はIL-18のかなり大きなコンホメーション変化を誘発し、これによって2つの重要な受容体結合部位が生じる。我々の研究は、IL-18がリポ多糖類によって活性化されるカスパーゼ-4/5の標的であることを確証している。この知見は、非カノニカルインフラマソームが仲介する防御に加えて、免疫と疾患におけるIL-18の機能の理解にパラダイムシフトを引き起こすものだ。
