免疫遺伝学：NF-κB非古典的経路を欠損するヒトに見られるI型IFNに対する自己抗体
Nature 623, 7988 doi: 10.1038/s41586-023-06717-x
自己免疫性多内分泌腺症候群1型（APS-1）は、常染色体潜性（劣性）のAIRE欠損によって引き起こされる。これらの患者では、I型のインターフェロン（IFN）を中和する自己抗体が産生され、これによって致死的な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎にかかりやすくなる。今回我々は、常染色体潜性のNIK欠損あるいはRELB欠損の患者、または特定のタイプの常染色体顕性（優性）NF-κB2欠損の患者でも、I型IFNを中和する自己抗体が認められ、致死的なCOVID-19肺炎にかかるリスクが高いことを報告する。常染色体顕性NF-κB2欠損患者では、機能喪失（LOF；p100のプロセシング障害によりp52が作られず、p52の転写活性が喪失）と機能獲得（GOF；プロセシングを受けないp100が蓄積するため、IκBδの抑制調節活性が増強）に関連したバリアントの両者をヘテロ接合（以降、p52LOF/IκBδGOF）で持つ患者に限定して、I型IFNに対する中和抗体が認められた。一方で、p100およびp52のハプロ不全（以降、p52LOF/IκBδLOF）またはp52の機能獲得（以降、p52GOF/IκBδLOF）を引き起こすNFKB2バリアントをヘテロ接合で持つ患者では、I型IFNに対する中和抗体を認めなかった。APS-1患者とは対照的に、NIK欠損、RELB欠損、またはp52LOF/IκBδGOF型のNF-κB2欠損を持つ患者では、組織特異的な自己抗体はほとんど見られなかった。しかし、これらの患者の胸腺構造は異常で、AIREを発現する胸腺髄質上皮細胞がほとんど存在しなかった。NF-κB非古典的経路が障害されるヒト先天性免疫異常症では、AIREを発現する胸腺髄質上皮細胞の発生が障害されており、それによりI型IFNに対する自己抗体の産生を来すことでウイルス性疾患にかかりやすくなる。
