がん治療：ペプチドを中心としたCARによる細胞内がんタンパク質の標的化
Nature 623, 7988 doi: 10.1038/s41586-023-06706-0
発がん性ドライバーの大部分は細胞内タンパク質であるため、免疫療法の標的は個々のヒト白血球抗原（HLA）アロタイプにより提示される変異ペプチド（ネオアンチゲン）に限られる。しかし、ほとんどのがんの変異負荷はわずかであり、ネオアンチゲンベースの治療法を用いて応答を生み出すには不十分である。小児がんの一種である神経芽細胞腫は、変異は少数しかなく、代わりにエピジェネティックな調節の失われた転写ネットワークによって引き起こされる。本論文で我々は、神経芽細胞腫の免疫ペプチドームには、腫瘍発生に必須のタンパク質に由来するペプチドが豊富に存在することを示す。我々は、HLA-A*24:02上で見つかった未変異ペプチドQYNPIRTTF（神経芽細胞腫依存性遺伝子でマスター転写調節因子であるPHOX2Bに由来する）の標的化に焦点を合わせた。我々は、QYNPIRTTFを標的とするために、予測された交差反応性ペプチド候補を用いた対比パンニング戦略により、ペプチドを中心としたキメラ抗原受容体（PC-CAR）を開発した。さらに、同様の全体的な分子表面を提示する場合、PC-CARは追加のHLAアロタイプ上のペプチドを認識できると考えられる。我々の計算モデル化の結果で得られた情報に基づき、PHOX2B PC-CARは、アフリカ系の人々で最もありふれた非A2対立遺伝子であるHLA-A*23:01により提示されるQYNPIRTTFも認識することを示す。さらに我々は、これらのHLAを発現する神経芽細胞腫細胞のin vitroでの強力かつ特異的な殺傷、そしてマウスでの完全な腫瘍退縮を実証する。これらのデータは、PC-CARは将来的に、免疫療法の標的のプールを拡大して非免疫原性の細胞内がんタンパク質も含め、臨床において追加のHLAアロタイプを介して標的化できるようになるかもしれないことを示唆している。
