分子生物学：TNRC18はH3K9me3に結合して内在性レトロトランスポゾンのサイレンシングを仲介する
Nature 623, 7987 doi: 10.1038/s41586-023-06688-z
ヒストンH3リシン9のトリメチル化（H3K9me3）は、遺伝子抑制とヘテロクロマチン形成の調節、細胞運命の決定および生命体の発生に極めて重要である。H3K9me3はまた、転位性遺伝因子をサイレンシングする不可欠な機構にも関わっている。しかしこれまでの研究で、H3K9me3のカノニカルな読み取り装置（例えば、HP1やMPP8）は、内在性レトロウイルス（ERV：哺乳類ゲノムに存在する主要な転位性遺伝因子の1つ）のサイレンシングには限定的な役割しか果たしていないことが明らかになっている。今回我々は、クロマチン調節因子で詳細がほとんど不明なTNRC18（trinucleotide-repeat-containing 18）がH3K9me3を認識し、LTR12のようなERV1（ERV class I）因子のサイレンシングを引き起こすことを明らかにする。生化学的研究、生物物理学的研究および構造学的研究によって、TNRC18のカルボキシ末端のBAH（bromo-adjacent homology）ドメイン（TNRC18(BAH)）がH3K9me3の特異的読み取り装置であることが判明した。さらに、TNRC18のアミノ末端領域はHDAC–Sin3–NCoR複合体のようなコリプレッサーを直接引き寄せる土台となっていて、H3K9me3で区切られたERVの最適な抑制が実行されることが分かった。点突然変異を導入してTNRC18(BAH)を介したH3K9me3との結合を壊すと、マウスでは新生仔期の死亡が引き起こされ、複数の哺乳類細胞モデルではERVの発現抑制が解除されてシス調節エレメントの全体像への影響が現れ、その結果、遺伝子発現プログラムが変化した。これらの知見をまとめると、H3K9me3を感知する新たな調節経路が明らかになった。この経路は、進化的に新しいERVのエピジェネティックなサイレンシングを行い、宿主ゲノムの完全性、トランスクリプトームの調節、免疫、発生に大きな影響を及ぼしている。
