免疫学：iPS細胞由来のミクログリアはコレステロール輸送を介して脳オルガノイドの成熟を促進する

ミクログリアは特殊化した脳常在型マクロファージであり、胎仔の脳に定着した原始マクロファージから生じる。ミクログリアは脳発生のさまざまな側面に関与しているが、ヒトの初期の脳におけるミクログリアの正確な役割は、関係する組織の利用が制限されているため、まだほとんど解明されていない。ヒトの誘導多能性幹（iPS）細胞に由来する脳オルガノイドの作製は、ヒト胎児脳の発生のいくつかの重要な特徴を再現している。しかし、現在の手法では、オルガノイドにはミクログリアが組み込まれていないか、あるいはオルガノイド成熟におけるミクログリアの役割が検討されていない。今回我々は、同一のヒトiPS細胞から作製した脳オルガノイドと原始マクロファージ様細胞（iMac）を共培養することにより、ミクログリアを十分に含んだ脳オルガノイドを作り出した。このオルガノイド共培養では、iMacは、ミクログリアに類似した表現型と機能を持つ細胞（iMicro）に分化してニューロン前駆細胞（NPC）の分化を調節し、NPCの増殖を制限して軸索形成を促進した。機構的には、iMicroにはPLIN2⁺脂肪滴が高レベルで含まれており、コレステロールとそのエステルを輸出すると、オルガノイドにおいてNPCに取り込まれた。また、マウス胎仔およびヒト胎児の脳でも、PLIN2⁺脂肪滴を積み込んだミクログリアが検出された。まとめると我々の手法は、ミクログリアを組み込むことで現在のヒト脳オルガノイド手法を大きく前進させ、ミクログリアとNPCの間に脂質を介したクロストークの重要な経路があり、これが神経発生の改善につながることを明らかにしている。

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