構造生物学：既知のタンパク質空間規模での予測構造クラスター化

タンパク質は全ての細胞過程の中心であり、タンパク質の構造はそれらの機能と進化を理解するのに重要である。配列に基づくタンパク質構造予測の精度は高まりつつあり、AlphaFoldデータベースでは2億1400万を超える数の予測構造を入手できる。しかし、タンパク質構造をこの規模で研究するには、非常に効率的な手法が必要である。今回我々は、構造的アラインメントを基盤にしたクラスター化アルゴリズムで、数億の構造のクラスター化が可能なFoldseekクラスターを開発した。この手法を用いて、AlphaFoldデータベース中の全ての構造のクラスター化を行い、230万の非シングルトン構造クラスターが明らかになった。そのうちの31％はアノテーションを欠いていて、おそらくは以前に記述されたことのない構造を示している。アノテーションのないクラスターは典型例が少ない傾向があり、AlphaFoldデータベース中の全てのタンパク質の4％だけをカバーしている。進化解析により、ほとんどのクラスターは起源が古いことが示唆されたが、4％は種特異的のように見え、予測の質が低いか、de novoな遺伝子誕生の例を表しているかもしれない。我々はまた、構造比較がドメインファミリーやそれらの関係性の予測にどのように使えるかを示し、遠縁のタンパク質間に見られる構造学的類似性の例を明らかにした。これらの解析に基づいて、我々は原核生物種中に関係の薄い相同性があると思われるヒト免疫関連タンパク質を複数例明らかにし、タンパク質の機能や進化を「生命の樹」の全体にわたって研究する際のこの情報資源の価値を例証した。

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