免疫学：リン酸抗原はブチロフィリン3A1と2A1を接着しVγ9Vδ2 T細胞を活性化する

がんと感染の両方で、疾患細胞は「内から外への」シグナル伝達過程を介してヒトVγ9Vδ2 T細胞へ提示され、この過程では、構造的に多様なリン酸抗原（pAg）分子がブチロフィリンBTN3A1の細胞内ドメインによって感知される。今回我々は、ヒトとアルパカの両者において、複数のpAgが「分子糊」として機能し、BTN3A1の細胞内ドメインと、それに構造的に類似したブチロフィリンBTN2A1の細胞内ドメインとの間で、ヘテロマー形成を促進する仕組みについて示す。X線結晶構造解析によって、BTN3A1とpAgの結合は、BTN2A1に直接結合するための複合的な界面を形成し、さまざまなpAg分子が界面の中心にそれぞれ配置され、異なる親和性でこれらのブチロフィリンを接着させることが可視化された。この構造的知見に基づく変異誘発実験では、細胞内でのBTN3A1–BTN2A1間の結合が阻害され、pAgを介したVγ9Vδ2 T細胞の活性化が起こらなくなった。構造に基づく分子動力学シミュレーションや¹⁹F-NMR研究、キメラ受容体の作製、細胞間結合力の直接測定を用いた解析によって、pAgを介したBTN2A1との結合が、熱力学的に有利な様式でBTN3A1の細胞内の揺らぎを外向きへ誘導する仕組みと、それによってBTN3A1をBTN2A1のエクトドメインから押し出すことが可能になり、T細胞受容体を介したγδ T細胞の活性化が開始することが明らかとなった。実際に、免疫治療薬設計のために分子糊モデルを利用できたことから、ヒトγδ T細胞機能に対する小分子の活性化剤や阻害剤を開発するための化学的原理が実証された。

目次へ戻る