構造生物学：保存されたクラスB GPCRの細胞内バイアス型アゴニストによる活性化
Nature 621, 7979 doi: 10.1038/s41586-023-06467-w
グルカゴン様ペプチド1受容体（GLP1R）や副甲状腺ホルモン1受容体（PTH1R）が含まれるクラスBのGタンパク質共役型受容体（GPCR）は、重要な薬剤標的である。これらの受容体を標的とする注射可能なペプチド薬は開発されているが、経口使用できる小分子薬はいまだ開発中である。今回我々は、Gs（stimulatory G protein）および小分子アゴニストPCO371と複合体を形成したヒトPTH1Rの高分解能構造を報告する。この構造によって、Gsと結合したPTH1Rが細胞質側界面でPCO371と結合する際の予想外の結合様式が明らかになった。PCO371の結合部位は、GPCRについて以前に報告された小分子やペプチドリガンドの全ての結合部位とは全く異なっている。PCO371の結合ポケットを形成する残基はクラスBのGPCRで保存されていて、PTH2Rでは1つの残基の変更、GLP1Rでは2つの残基の変更によって、これらの受容体がPCO371へ応答するように変えられていた。機能解析により、PCO371はGタンパク質バイアス型アゴニストであって、PTH1Rが仲介するアレスチンシグナル伝達の促進を起こさないことが明らかになった。まとめるとこれらの結果は、PTH1R用の小分子アゴニスト（クラスB GPCRの他のメンバー用の小分子アゴニストも含まれると予想される）を設計するのに使える別個の結合部位を明確に示しており、Gタンパク質だけを特異的に活性化するが、アレスチンシグナル伝達は活性化しない受容体コンホメーションを明らかにしている。これらの知見により、さまざまな治療指標のための異なるタイプのクラスB GPCR小分子アゴニストの設計が促進されるだろう。
