免疫療法：エピトープの編集は急性骨髄性白血病の標的化免疫療法を可能にする
Nature 621, 7978 doi: 10.1038/s41586-023-06496-5
養子免疫療法は、無くても済む細胞系譜抗原､例えばB細胞急性リンパ芽球性白血病でのCD19などを標的とした場合に、かなりの有効性が見られる。しかし、腫瘍限定的な抗原がないことがこの方法をもっと広範囲に適用することの妨げとなっている。急性骨髄性白血病の免疫療法は、造血幹・前駆細胞（HSPC）もしくは分化した骨髄系細胞で発現する遺伝子を標的としているため、オンターゲットおよびオフターゲットの許容できない毒性が生じる。今回我々は、骨髄移植に用いるドナーHSPCのエピトープの改変が、造血系細胞系譜にキメラ抗原受容体（CAR）T細胞もしくはモノクローナル抗原に対する選択的な抵抗性を与え、タンパク質の機能や調節には影響を及ぼさないことを示す。この戦略は、HSPCでも共通して発現しているかどうかに関係なく、白血病での生存に不可欠な遺伝子の標的化を可能にし、腫瘍免疫回避のリスクを低減する。我々は、エピトープマッピングとライブラリースクリーニングを行って、FLT3、CD123およびKITを標的とする治療用モノクローナル抗体の結合を無効化するアミノ酸変化を見つけ出し、それらの変化を長期的生着と多系統分化能を保持したCD34+ HSPCに導入するための塩基編集法を最適化した。CAR T細胞治療後、エピトープ編集した造血系細胞には抵抗性があり、異種移植した患者由来急性骨髄性白血病細胞はそれと同時に根絶されていることが確認された。さらに、HSPCの多重エピトープ改変は実行可能であり、重複する腫瘍外毒性を引き起こすことなく、複数の標的に対してより効果的な免疫療法を可能にすることも明らかになった。この手法は、再発性/難治性急性骨髄性白血病に対する治療機会を提供し、より安全な非遺伝毒性の前処置を可能にすると期待される。
