計算生物学：タンパク質の構造と機能のRFdiffusionによるde novo設計
Nature 620, 7976 doi: 10.1038/s41586-023-06415-8
深層学習の手法を使う新規タンパク質設計では、最近かなりの進歩が見られている。だがそうした進歩にもかかわらず、深層学習法によるタンパク質設計の一般的枠組みで、標的タンパク質に結合するバインダーのde novo設計や高次対称構造の設計など、設計上のさまざまな難題の解決を可能にするようなものはまだ報告されていない。拡散モデルは、画像と言語の生成モデル化ではかなりの成功を収めているが、タンパク質のモデル化への適用では大きな成果はなく、これはおそらく、タンパク質骨格の幾何学的性質や配列–構造相関の複雑性が原因と考えられる。今回我々は、タンパク質構造のノイズ除去作業でRoseTTAFold構造予測ネットワークを微調整することにより、優れた性能を達成するタンパク質骨格の一般的生成モデルが得られたことを報告する。このモデルを使って、条件付けなしでトポロジー的に拘束されたタンパク質単量体の設計、タンパク質バインダーの設計、対称的オリゴマーの設計、酵素活性部位の足場や、治療用タンパク質や金属結合タンパク質設計用の対称モチーフの足場の設計で優れた結果が得られた。RoseTTAFold diffusion（RFdiffusion）と命名されたこの方法の性能と一般性は、設計された数百の対称構造、金属結合タンパク質およびタンパク質バインダーの構造と機能の特徴を実験的に明らかにすることで実証された。RFdiffusionの精度は、設計されたタンパク質バインダーとインフルエンザヘマグルチニンからなる複合体のクライオ電子顕微鏡構造によって確認され、この構造は設計モデルとほぼ同一だった。RFdiffusionは、ユーザーが指定した入力から画像を生成するネットワークに類似したやり方で、分子レベルの単純な指定から多様な機能を持つタンパク質を設計することを可能にする。
