構造生物学：グルカゴン受容体でのアレスチンのtailへの結合
Nature 620, 7975 doi: 10.1038/s41586-023-06420-x
アレスチンは、Gタンパク質活性化を脱感作し受容体内在化を仲介することで、Gタンパク質共役受容体（GPCR）シグナル伝達の調節に極めて重要な役割を果たしている。アレスチンは受容体がとる2つの異なるコンホメーション（「tail」と「core」と命名）と結合し、これらのコンホメーションは受容体のシグナル伝達とトラフィッキングという別々の過程を支配していると考えられている。しかし、アレスチンのtailとの結合についての構造情報はほとんど得られていない。今回我々は、βアレスチン1（βarr1）に結合したグルカゴン受容体（GCGR）の2つの構造、すなわちグルカゴンと結合した状態およびリガンドを結合していない状態の構造を報告する。これらの構造から、tail型の受容体と結合した場合のβarr1の結合様式が明らかになり、これは我々の知る限りでは以前に観察されたことのない、多くの独特な特徴を持っている。ヘリックスVIIIは、core型受容体とは異なって、βarr1の中央の割れ目と広く相互作用することで、βarr1を収容するための主な役割を果たしている。tailに結合している状態は、βarr1のCエッジと受容体ヘリックスバンドル間が密に接近したことでさらに制限を受け、GCGRのヘリックスIおよびVIIIとβarr1とを橋渡しするホスホイノシチド誘導体により安定化されている。アレスチンとの接触が全くない場合、core型の受容体は非活性化状態となってグルカゴンとゆるく結合している。さらなる機能研究により、tail型GCGR–βarrは細胞膜でのβarr集合とGCGRのエンドサイトーシスを調整していることが示唆され、エンドソーム中での持続的シグナル伝達を促進するために、受容体がGタンパク質とβarrの両方と同時に超複合体を形成するための分子基盤が示された。これらの知見は、GPCR機能のアレスチンが仲介する調節に関する我々の知識を拡充するものだ。
