免疫学：乳酸は樹状細胞においてHIF-1αを安定化することで中枢神経系自己免疫を抑制する

樹状細胞（DC）は、自己反応性の病原性T細胞の発生と活性化に役割を担っている。DC機能に関連する遺伝的バリアントは自己免疫疾患と結び付けられているため、DCはそのような疾患の治療標的として注目されている。しかし、DCを標的とした自己免疫療法を開発するには、DC機能の調節機構を明らかにする必要がある。今回我々は、単一細胞やバルクの転写解析や代謝解析を、細胞特異的な遺伝子摂動研究と組み合わせて用いることで、DCで働く、免疫病態を抑制する負の調節性フィードバックループを見いだした。具体的には、活性化されたDCや他の免疫細胞によって産生される乳酸が、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）を介する機構によってNDUFA4L2の発現を増強することが明らかになった。NDUFA4L2は、病原性の自己免疫T細胞の制御に関わるDCにおいて、XBP1誘導性転写モジュールを活性化するミトコンドリア活性酸素種の産生を制限する。また我々は、乳酸を産生し、DCでのHIF-1α–NDUFA4L2シグナル伝達の活性化を通してT細胞性自己免疫を抑制するプロバイオティクスを設計した。まとめると、我々はDC機能を調節する免疫代謝経路を特定し、それを治療として活性化するための合成プロバイオティクスを開発した。

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