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細胞生物学：細胞内バイアスアゴニストによるGPCR活性化とGRK2の会合
Nature 620, 7974 doi: 10.1038/s41586-023-06395-9
Gタンパク質共役受容体（GPCR）のGPCRキナーゼ（GRK）によるリン酸化は、Gタンパク質によるシグナル伝達を脱感作してアレスチンシグナル伝達を促進し、これはバイアスリガンドにより調整される。GRK分子のGPCRへの会合とGRKによって仲介されるバイアスのかかったシグナル伝達の基盤はほとんど分かっていないが、それはGPCRとGRKの相互作用が弱いためである。今回我々は、ニューロテンシン受容体1（NTSR1）について、GRK2、GαqおよびアレスチンのバイアスリガンドであるSBI-553と結合した状態の複合体構造を報告する。密度マップから、受容体と結合した無傷のGRK2の配置が明らかになり、それに受容体膜貫通ヘリックス6の外向きの移動により形成される開いた細胞質側ポケットへのGRK2N末端ヘリックスの結合も示され、これは受容体へのGタンパク質結合状態と類似していることが分かった。SBI-553はGRK2とNTSR1間の界面に結合しており、GRK2の結合を増強している。SBI-553の結合様式は、アレスチンの結合とは両立可能だが、Gαqタンパク質の結合とは相反するので、これはアレスチンにバイアスしたシグナル伝達のための機構を作り出している。まとめると、我々の構造はGPCRとGRK間の相互作用とGRK2が仲介するバイアスのかかったシグナル伝達の詳細を理解するための合理的なモデルを提示している。
