神経科学：視床下部–下垂体–副腎軸の絶食による活性化の神経基盤
Nature 620, 7972 doi: 10.1038/s41586-023-06358-0
絶食は、生存を可能にするためのさまざまな適応を引き起こす。視床下部–下垂体–副腎（HPA）軸の活性化と、それに続くグルココルチコイドホルモンの分泌は、エネルギー需要に応えて貯蔵エネルギー源を動員するための重要な応答である。こうしたHPA軸の応答の重要さにもかかわらず、エネルギー不足時にその活性化を駆動する神経機構は分かっていない。今回我々は、絶食によって活性化される視床下部のアグーチ関連ペプチド（AgRP）発現ニューロンが、絶食に誘発されるHPA軸の活性化を引き起こす、この活性化に必須のニューロンであることを示す。AgRPニューロンは、これを視床下部室傍核（PVH）への投射を介して行うが、その機構はAgRPニューロンに従来知られていなかったもので、分界条床核（BNST）から発出して持続的に活動しているγ-アミノ酪酸（GABA）作動性求心性神経の終末を、シナプス前性に抑制する。この抑制がなければ、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）発現ニューロンの活動は抑えられる。PVHCrhニューロンのこうした脱抑制にはGABA/GABA-B受容体のシグナル伝達が必要で、この脱抑制によってHPA軸は強力に活性化される。注目すべきは、AgRPニューロンによるHPA軸の刺激が、空腹感の誘発とは独立していることで、これは、これらのカノニカルな「空腹ニューロン」が絶食状態に対して多数の大きく異なる適応を駆動することを示している。まとめると我々の知見は、絶食に誘発されるHPA軸の活性化の神経基盤を突き止めるとともに、AgRPニューロンがGABA作動性求心性神経のシナプス前性抑制を介して下流のニューロンを活性化する、という独特な経路を明らかにしている。BNST求心性神経の持続的活動のこうした脱抑制の強さを考慮すると、心理的ストレスなどの、他のHPA軸活性化要因も、PVHCrhニューロンに対するBNSTの持続的抑制の減弱を介して働いている可能性がある。
