医学研究：スプライス・スイッチング・オリゴヌクレオチドを用いた個別化治療の枠組み

スプライス・スイッチング・アンチセンス・オリゴヌクレオチド（ASO）は、一部の遺伝病患者の治療に利用できる可能性があるが、そのような患者を体系的に見つけ出すのはまだ難しい。今回我々は、著しく消耗性で致死性の劣性（潜性）遺伝病である毛細血管拡張性運動失調症の患者235人（209家系由来）について、全ゲノム塩基配列解読を行い、遺伝子変異の特性を解析し、ほぼ全個体について完全な分子診断を得た。さらに、スプライススイッチングASO介入に対する患者ごとの適性を評価する予測分類法を開発した。9％の患者はASOによるスプライススイッチングに適している「確率が高い」バリアントを、6％の患者はこれに適している「可能性がある」バリアントを持っていた。最も適しているバリアントは、エキソンを標的とした塩基配列解読では届かないイントロンの深い領域に存在していた。我々は、複数のASOを開発し、2つの頻発バリアントについて、患者の繊維芽細胞でミススプライシングとATM細胞シグナル伝達を救済することに成功した。パイロット臨床試験において、生後間もなく毛細血管拡張性運動失調症と診断された小児を、これらのASOの1つを用いて治療したところ、忍容性は良好で、3年にわたって重篤な副作用は生じなかった。今回の研究は、スプライススイッチングASOを用いた治療法が効果を示す可能性のある遺伝病患者を前向きに識別するための枠組みを示している。

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