腫瘍免疫学：腫瘍関連マクロファージを再プログラム化してがん細胞に競り勝つ
Nature 619, 7970 doi: 10.1038/s41586-023-06256-5
後生動物では、細胞競合は、よりロバストな隣接細胞を選択して適応度の低い細胞を除去する品質管理機構として働く。この機構は不適当に働く可能性があり、これによってアグレッシブながん細胞の選択が促進される。腫瘍は代謝が活発で、主にストローマ細胞からなっているが、環境因子ががん細胞の競合に影響を及ぼす仕組みについては、ほとんど明らかにされていない。本論文で我々は、腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、MYCを過剰発現するがん細胞との競合に勝つために食餌や遺伝学的に再プログラム化可能であることを示す。乳がんのマウスモデルでMYCを過剰発現させると、mTORC1依存的に「勝者」がん細胞の状態が誘導された。低タンパク質食は、がん細胞でmTORC1シグナル伝達を抑制し、腫瘍増殖を低下させ、これは意外にも、転写因子であるTFEBとTFE3、そしてmTORC1のTAMでの活性化に起因していた。細胞質ゾル中の食餌由来アミノ酸が、GTPアーゼ活性化タンパク質であるGATOR1やFLCNを介してRag GTPアーゼによって感知され、TFEBやTFE3などのRag GTPアーゼエフェクターを制御する。TAMでGATOR1を欠損させると、低タンパク質食条件下でTFEBやTFE3、mTORC1の活性化が抑制され、腫瘍増殖の促進が引き起こされた。反対に、TAMでFLCNあるいはRag GTPアーゼを欠損させると、標準のタンパク質食条件下でTFEBやTFE3、mTORC1が活性化され、腫瘍増殖の低下がもたらされた。さらに、TAMとがん細胞でのmTORC1の過剰活性化やそれらの競合的適応は、エンドリソソームの貪食調節因子であるPIKfyveに依存していた。このように、TAMにおける非カノニカルな貪食を介したRag GTPアーゼ非依存的mTORC1シグナル伝達は、TAMとがん細胞の間の競合を制御しており、これはがん治療の標的となり得る新規自然免疫腫瘍抑制経路である。
