腫瘍生物学：紫外線放射は皮膚における樹状細胞の白血病形質転換を形作る
Nature 618, 7966 doi: 10.1038/s41586-023-06156-8
腫瘍は、ほとんどの場合、単一の解剖学的ニッチ内の前駆細胞クローンのプログレッションから生じる。骨髄では、クローン性前駆細胞が、急性白血病につながる悪性形質転換を起こしたり、末梢組織で病変に関与する免疫細胞に分化したりすることがある。骨髄外では、これらのクローンは、さまざまな組織特異的変異過程に曝露される可能性があるが、これがどのような結果を招くかは明らかになっていない。今回我々は、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）の発生について調べた。BPDCNは、急性白血病の珍しい形態で、皮膚に孤立性悪性腫瘍を呈することが多い。腫瘍の遺伝型判定と共に系統ゲノミクスや単一細胞トランスクリプトミクスを用いることで、BPDCNは骨髄のクローン性（前悪性）造血系前駆細胞から生じることが分かった。BPDCNの皮膚腫瘍は、日光に曝露された解剖学的部位で最初に発生し、紫外線（UV）放射によって誘発された、クローン増殖した変異で識別されることが観察された。腫瘍の系統発生の再構築により、UVによる損傷は、悪性形質転換に関連する変化の獲得より先に起こる可能性が明らかになり、これにより、BPDCN発生の際に形質細胞様樹状細胞あるいは運命拘束された前駆細胞の日光への曝露が関与していることが示された。機能的には、BPDCNで最もよく見られる前悪性変化であるTet2の機能喪失変異が、形質細胞様樹状細胞にはUV誘導性細胞死に対する抵抗性を付与するが、通常の樹状細胞には抵抗性を付与しないことが分かり、TET2が状況依存的な腫瘍抑制の役割を持つことが示唆された。これらの知見は、離れた解剖学的部位における組織特異的な環境曝露が、前悪性クローンの播種性がんへの進化を形作る仕組みを示している。
