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腫瘍生物学：PI3KβはPTEN欠損乳腺腫瘍における免疫回避を制御する
Nature 617, 7959 doi: 10.1038/s41586-023-05940-w
PTEN腫瘍抑制因子の喪失は、全てのがんタイプで最もありふれた発がんドライバーの1つである。PTENはPI3Kシグナル伝達の主要な負の調節因子である。PI3Kβアイソフォームは、PTEN欠損腫瘍で重要な役割を担っていることが明らかにされているが、PI3Kβ活性の重要性の根底にある機構については分かっていない。今回我々は、Ptenとp53をコードするTrp53の両方の遺伝的除去によって浸潤性乳がんを生じる遺伝子改変同系マウスモデルを用いて、PI3Kβの遺伝的不活性化が、正常な免疫能を持つ同系マウスでは腫瘍増殖を抑制するロバストな抗腫瘍免疫応答を引き起こすが、免疫不全マウスでは引き起こさないことを示す。機構的には、PTENがヌルの状況におけるPI3Kβの不活性化は、STAT3シグナル伝達の低下と免疫刺激分子の発現上昇につながり、その結果、抗腫瘍免疫応答が促進される。PI3Kβの薬理学的阻害も抗腫瘍免疫を誘発し、免疫療法と相乗的に働いて腫瘍増殖を抑制した。併用療法に対して完全奏効を示したマウスでは、免疫記憶が見られ、再チャレンジ時に腫瘍を拒絶した。我々の知見は、がんにおけるPTENの喪失とSTAT3の活性化を結び付ける分子機構を明らかにし、PI3KβがPTENヌル腫瘍で免疫逃避を制御することを示唆しており、これはPTEN欠損乳がんの治療にPI3Kβ阻害剤と免疫療法を併用する論理的根拠を与えている。
