生理学：クローン造血と慢性肝疾患のリスク
Nature 616, 7958 doi: 10.1038/s41586-023-05857-4
慢性肝疾患は世界中で公衆衛生上の主要な負荷になっている。肝損傷にはさまざまな病因や機構が存在するが、慢性肝疾患の進行は、肝臓の炎症、損傷、繊維化という共通の経路をたどる。今回我々は、4つの独立したコホート（フラミンガム心臓研究〔FHS〕、地域ベースのアテローム性動脈硬化症リスク〔ARIC〕研究、英国バイオバンク、マサチューセッツ総合ブリガム〔MGB〕バイオバンク）の全エキソーム塩基配列解読データがある21万4563人において、未確定の潜在能を持つクローン造血（CHIP）と慢性肝疾患の間の関連を調べた。その結果、CHIPは、現有および新規の慢性肝疾患のリスク上昇と関連していた（オッズ比= 2.01、95％信頼区間〔95％ CI〕[1.46, 2.79]；P < 0.001）。CHIPの見られる人は、CHIPの見られない人よりも、磁気共鳴画像法（MRI）で検出可能な肝臓の炎症や繊維化を示す可能性が高かった（オッズ比= 1.74、95％ CI [1.16, 2.60]；P = 0.007）。考え得る因果関係を評価するために、メンデルランダム化解析を行ったところ、CHIPの遺伝的素因は慢性肝疾患リスクの増大と関連していることが分かった（オッズ比= 2.37、95％ CI [1.57, 3.6]；P < 0.001）。非アルコール性脂肪性肝炎の食餌モデルでは、Tet2欠損造血細胞を移植したマウスは、肝臓のより重度な炎症と繊維化を示した。これらの影響は、Tet2欠損マクロファージにおけるNLRP3インフラマソームと下流の炎症性サイトカイン群の発現レベル上昇によって仲介されていた。まとめると、クローン造血は、異常な炎症反応を介して肝臓の炎症および慢性肝疾患進行のリスク上昇と関連している。
