生物物理学：単一分子分解能で調べたCFTRの機能、病理学的および薬理学的性質

嚢胞性繊維症膜貫通調節タンパク質（CFTR）は陰イオンチャネルで、塩や体液の上皮性膜を介する恒常性を調節している。CFTRに変化が生じると、治癒が見込めない致命的な疾患である嚢胞性繊維症が引き起こされる。CFTRの電気生理学的性質は数十年にわたって調べられてきた。大きく異なる2つのコンホメーションによって決まるCFTRの構造から、他のABC輸送体との進化的な関係が明らかになっている。しかし、CFTRが持つ必須の機能と現在の構造との間の直接的相関関係は、今のところ明らかでない。今回我々は、アンサンブル機能測定、単一分子蛍光共鳴エネルギー移動、電気生理学手法、速度論的シミュレーションを組み合わせて用い、ヒトCFTRの2つのヌクレオチド結合ドメイン（NBD）が、チャネルが開く前に二量体化することを明らかにした。CFTRはアロステリックなゲート開閉機構を示しており、NBDが二量体化したチャネル中のコンホメーション変化はATP加水分解に支配されていて、塩素イオンコンダクタンスを調節している。CFTR活性増強剤イヴァカフトールとGLPG1837は、NBDが二量体化している間のポア開口を増やすことでチャネル活性を上昇させる。疾患の原因となる置換でATPアーゼ部位に近接するもの（G551D）と遠く離れているもの（L927P）は両方共、NBD二量体化の効率を低下させる。これらの知見をまとめると、ゲート開閉機構の枠組みが考えられるようになり、これはもっと有効な臨床療法の探索に役立つ。

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