医学研究：TRACERxにおける肺がんの進化とサブクローン選択の影響
Nature 616, 7957 doi: 10.1038/s41586-023-05783-5
肺がんは、世界のがん関連死亡の主要因である。今回我々は、TRACERx研究に前向き登録された最初の非小細胞肺がん患者421人から、手術時または追跡期間中に採取した1644の腫瘍領域を解析した。このプロジェクトの目的は、肺がんの進化を解き明かし、腫瘍内不均一性と臨床転帰の間の関係性を究明するという研究の主要評価項目に取り組むことである。肺腺がんでは、40個のありふれたがん遺伝子のうち22個で、変異に有意なサブクローン選択が起きており、その中にはTP53やKRASなどの古典的な腫瘍イニシエーターが含まれていた。さらに、ドライバー、変異過程、全ゲノム倍加（WGD）事象の間の進化的依存性が明らかになった。喫煙歴がある患者でも、肺腺がんの8％では、たばこによる変異誘発の証拠が見られなかった。また、これらの腫瘍は、喫煙未経験者の腫瘍と比較して、EGFR変異や、RET、ROS1、ALKおよびMETの発がん性アイソフォームに対する検出率も類似していたことから、同様の病因と発症機序があることが示唆される。大規模なサブクローン増殖は、正のサブクローン選択と関連していた。最近拡大したサブクローン（つまり系統樹の枝の末端に位置する）を含む腫瘍を持つ患者では、無病生存期間が有意に短かった。サブクローン性のWGDは、腫瘍の19％で検出され、腫瘍の10％には、複数のサブクローン性のWGDが並行して含まれていた。サブクローン性のWGDは無病生存期間の短さと関連していたが、腫瘍発生の初期に生じたWGDは関連していなかった。コピー数の不均一性は、手術後1年以内の胸腔外再発と関連していた。これらのデータは、非小細胞肺がんの再発のタイミングとパターンの決定における、クローン増殖、WGDおよびコピー数不安定性の重要性を明らかにするとともに、包括的な臨床がん進化データ情報資源を提供している。
