腫瘍生物学：ブレブは発がん性シグナル伝達ハブを組み立てて細胞生存を促進する
Nature 615, 7952 doi: 10.1038/s41586-023-05758-6
ほとんどのヒト細胞は、生存のために足場を必要とする。細胞と基質の接着は多様なシグナル伝達経路を活性化し、これがなければ、細胞はプログラム細胞死の一種であるアノイキスを起こす。転移性細胞は周辺組織へのしっかりとした接着を失っていることが多いため、アノイキスに対する抵抗性の獲得は、がんの疾患プログレッションに極めて重要な段階である。このような接着が不十分な状態では、細胞は丸みを帯びた形態をとり、ブレブと呼ばれる小さな半球状の細胞膜突起を形成する。ブレブの機能は、アメーバ様遊走の状況で詳しく研究されてきたが、他の状況ではほとんど調べられていない。今回我々は、三次元画像化と細胞形態状態の操作を行うことで、ブレブ形成は細胞膜近傍にシグナル伝達ハブの形成を誘導し、これがアノイキス抵抗性を付与することを示す。具体的には、黒色腫細胞では、ブレブ形成により、細胞膜の外形はセプチン（湾曲を感知するタンパク質）を誘導する形態となり、こうしたセプチンが構成的活性型変異型NRASとエフェクターの足場となる。これらのシグナル伝達ハブは、生存促進経路のよく知られた促進因子であるERKとPI3Kを活性化する。ブレブまたはセプチンの阻害は、よく接着した細胞の生存にはほとんど影響を与えないが、分離した細胞では、NRASの局在異常、MAPKおよびPI3K活性の低下、そして究極的には細胞死を引き起こす。この結果は、変異型NRASが効果的ながんタンパク質として作動するための形態学的必要条件を明らかにしている。また、BRAF変異型黒色腫細胞の一部は、基底状態ではこの生存経路に依存していないが、BRAFやMEKを抑制すると、それらの細胞はブレブやセプチンのどちらの阻害に対しても強い感受性を持つようになった。さらに、ブレブ形成を維持するように改変した繊維芽細胞は、発がん性変異を持たなくても、がん細胞と同様のアノイキス抵抗性を獲得する。従って、ブレブは強力なシグナル伝達細胞小器官であり、多種多様な細胞情報の流れを協調的な細胞応答に統合しており、今回の場合はロバストなアノイキス抵抗性を付与している。
