医学研究：細菌は髄膜の神経免疫軸をハイジャックして脳への侵入を促進する

髄膜は、疼痛や頭痛を仲介する侵害受容感覚ニューロンによって密に神経支配されている。細菌性髄膜炎は、髄膜や中枢神経系の致死性の感染症を引き起こし、年間で250万人以上が罹患している。疼痛と神経免疫の相互作用が、髄膜の抗菌性宿主防御にどのように影響を及ぼすかは分かっていない。今回我々は、Nav1.8⁺侵害受容器が、感染に際して、神経ペプチドであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を介して髄膜の免疫細胞に信号を送ることを示す。この神経免疫軸は、宿主防御を阻害して細菌性髄膜炎を悪化させる。侵害受容器ニューロンを除去すると、2種類の病原菌（肺炎連鎖球菌〔Streptococcus pneumoniae〕とB群連鎖球菌〔Streptococcus agalactiae〕）の髄膜と脳への侵入が減少した。肺炎連鎖球菌は、そのポア形成毒素であるニューモリシンを介して侵害受容器を活性化し、神経末端からCGRPを放出させた。CGRPは、RAMP1（receptor activity modifying protein 1）を介して髄膜マクロファージに作用し、それらの転写応答を極性化させることで、マクロファージのケモカイン発現、好中球の動員、硬膜の抗菌防御を抑制した。RAMP1のマクロファージ特異的な欠損またはRAMP1の薬理学的阻害は、髄膜と脳で免疫応答と細菌除去を増強した。このように、細菌は髄膜マクロファージのCGRP–RAMP1シグナル伝達をハイジャックして、脳への侵入を促進する。髄膜におけるこの神経免疫軸の標的化は、宿主防御を増強することができ、細菌性髄膜炎の治療法をもたらす可能性がある。

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