がん免疫療法：HLAクラスI欠損のがんではγδ T細胞が免疫療法のエフェクターである
Nature 613, 7945 doi: 10.1038/s41586-022-05593-1
DNAミスマッチ修復異常（MMR-d）が見られるがんでは、ネオアンチゲンが豊富に存在することが、免疫チェックポイント阻害（ICB）への非常に優れた奏効を説明すると考えられている。今回我々は、他のタイプのがんとは対照的に、β2ミクログロブリン（B2Mによってコードされる）のゲノム不活化を伴うMMR-dがん21例のうち20例（95％）で、ICBへの奏効が保持されていることを観察した。これは、この状況ではCD8+ T細胞以外のエフェクター免疫細胞が関与していることを示唆している。我々は次に、MMR-dがんではB2Mの不活化とγδ T細胞の浸潤増加の間に強い関連があることを突き止めた。これらのγδ T細胞は、主にVδ1やVδ3のサブセットで構成され、PD-1、細胞傷害性分子などの他の活性化マーカー、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）の幅広いレパートリーを高レベルで発現していた。in vitroでは、MMR-d大腸がんから単離されたPD-1+ γδ T細胞は、抗原提示能のある細胞と比較して、ヒト白血球抗原（HLA）クラスI陰性のMMR-d大腸がん細胞株およびB2Mをノックアウトした患者由来腫瘍オルガノイドに対する応答性の増強を示した。PD-1とCTLA-4の二重阻害の前後に採取したMMR-d大腸がん患者の腫瘍試料対を比較することで、B2M欠損がんではICBによりγδ T細胞の頻度が大幅に上昇することが分かった。まとめるとこれらのデータは、γδ T細胞がHLAクラスI陰性のMMR-d大腸がん患者におけるICBに対する奏効に関与することを示しており、がん免疫療法におけるγδ T細胞の可能性を明らかにしている。
