創薬：構造に基づいたμオピオイド受容体のバイトピックリガンドの設計

フェンタニルのようなμオピオイド受容体（μOR）アゴニストは、長らく疼痛管理に使われてきたが、致死的な過剰摂取などの有害な副作用があるため、公衆衛生上の重大な懸念と見なされている。今回我々は、より安全な治療薬を設計する試みとして、正電荷を帯びたグアニジノ基をリンカーでつないで官能基化したバイトピックなフェンタニル誘導体を用いて、μORや他の多くのクラスAのGタンパク質共役型受容体で保存されているナトリウムイオン（Na⁺）結合部位を標的とする方法を報告する。μORと複合体を形成した最も強力なバイトピックリガンドのクライオ電子顕微鏡構造から、リガンドのグアニジンと受容体のNa⁺結合部位の重要なAsp^2.50残基との間の重要な相互作用が判明した。2種類のバイトピックリガンド（C5グアノとC6グアノ）はナノモル濃度の用量効果とサブタイプG_iへの高い最大効果を保っており、アレスチンの誘導は大幅に減少した。また、一方のリガンド（C6グアノ）は、部分的およびバイアス型のモルフィナンおよびフェンタニル類似体を含むμORアゴニストのパネルの中で、G_zへの最大効果が最も低いことも分かった。マウスでは、C6グアノは有害作用の抑えられたμOR依存的痛覚抑制作用を示すため、μORのNa⁺結合部位が安全性のより高い鎮痛剤設計の標的になり得ることが裏付けられた。一般化すると、クラスAのGタンパク質共役型受容体のNa⁺結合ポケットに結合するバイトピックリガンドを設計すれば、サブタイプG_i、G_o、G_zとアレスチンの最大効果と機能選択性プロフィールを調節してin vivoでの薬理作用を制御できることを、本研究は示唆している。

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