構造生物学：METTL1–WDR4による調節されたm7G tRNA修飾の構造基盤
Nature 613, 7943 doi: 10.1038/s41586-022-05566-4
RNAの化学修飾は、多くの生物学的な過程に重要な役割を担っている。N7-メチルグアノシン（m7G）は、tRNAの大きなサブセットの完全性と安定性に必要とされる。METTL1–WDR4（methyltransferase 1–WD repeat-containing protein 4）複合体は、一部のtRNAの可変ループ中のG46を修飾するメチルトランスフェラーゼで、その調節異常は多くのタイプのがんで腫瘍発生を推進する。WDR4の変異は、小頭症などのヒトの発育表現型の原因となる。METTL1–WDR4が調節を受け、tRNA基質を修飾する仕組みについては分かっていない。今回我々は、ヒトのMETTL1–WDR4の構造学的、生化学的、細胞学的研究を行って、WDR4がMETTL1とtRNAのTアームの足場として機能していることを明らかにした。tRNAが結合すると、METTL1のαC領域がヘリックスへと変形し、これがα6ヘリックスと共にtRNA可変ループの両末端を保護するようになる。意外にも、METTL1中の秩序立った構造をとっていないと予測されたN末端領域は触媒ポケットの一部であり、メチルトランスフェラーゼ活性に必須であることが分かった。さらに、METTL1のN末端領域中のS27リン酸化が、触媒中心を局所的に崩壊させてメチルトランスフェラーゼ活性を阻害することが明らかになった。我々の結果によって、METTL1–WDR4のtRNA基質認識とリン酸化を介した調節が分子レベルで解明され、秩序立った構造ではないと考えられていたMETTL1 N末端領域がメチルトランスフェラーゼ活性の中心であることが示された。
