がん：肝臓の腫瘍免疫微小環境サブタイプと好中球の不均一性
Nature 612, 7938 doi: 10.1038/s41586-022-05400-x
さまざまな免疫細胞やストローマ細胞で構成されている腫瘍免疫微小環境（TIME）の不均一性は、腫瘍の転移、再発、薬剤抵抗性の主な要因であるが、肝臓がんにおいて異なるTIMEサブタイプが臨床関連性とどのように結び付いているのかは不明である。今回我々は、124人の肝臓がん患者と8匹の肝臓がんマウスから採取した189の試料について、単一細胞RNA塩基配列解読（scRNA-seq）解析を行った。我々は100万個以上の細胞を解析し、患者を5つのTIMEサブタイプ（免疫活性化型、骨髄系細胞性免疫抑制型、ストローマ細胞性免疫抑制型、免疫排除型、免疫常在型の5つの表現型）に階級分けした。それぞれのTIMEサブタイプは空間的に組織化され、ケモカインネットワークやゲノム特性と関連していた。特に、骨髄系細胞を多く含むサブタイプ内の腫瘍関連好中球（TAN）集団が予後不良と関連していたことは重要である。TANのin vitro誘導と患者TANのex vivo解析によって、CCL4+ TANはマクロファージを動員でき、また、PD-L1+ TANはT細胞の細胞毒性を抑制できることが明らかになった。さらに、マウス好中球サブセットのscRNA-seq解析では、それらの大部分がヒトとの間で保存されていることが明らかになった。マウスモデルにおいてin vivoで好中球を減少させると、腫瘍のプログレッションが抑制されたことから、TANの腫瘍促進性表現型が確認された。我々の研究は、肝臓がんのこの詳細な細胞不均一性の全体像によって多様なTIMEサブタイプを明らかにし、TANの免疫抑制機能をはっきりと示すとともに、TANを標的とする免疫療法の可能性を明らかにしている。
