細胞生物学：複数回膜貫通型タンパク質に対する膜内シャペロンの作用機構
Nature 611, 7934 doi: 10.1038/s41586-022-05336-2
複数回膜貫通型タンパク質には受容体、輸送体、イオンチャネル、酵素が含まれていて、生物学的に非常に多くの役割を果たしている。複数回膜貫通型タンパク質が翻訳と同時に小胞体に挿入されて、折りたたまれる仕組みはよく分かっていない。有力なモデルでは、複数回膜貫通型タンパク質の個々の膜貫通ドメイン（TMD）は、Sec61タンパク質移動チャネルの前側の側方ゲートを通って、次々と脂質二重層内に入ると考えられている。AsterixとCCDC47から構成される膜内シャペロンであるPAT複合体は、複数回膜貫通型タンパク質の早期に合成されるTMDに結合して、その生合成を促進するが、この機構は分かっていない。今回我々は、複数回膜貫通型タンパク質の生合成の際の中間体の生化学的および構造的な解析を行うことにより、新生鎖はSec61と結合しないこと、Sec61はCCDC47によって塞がれ、CCDC47がラッチとなって閉じていることが分かった。その代わりに、Asterixが基質に結合して、基質の移動方向を変えて、Sec61の背面に向かわせる。そこでは、PAT複合体が複数回膜貫通型トランスロコンの一部となっていて、トランスロコンは脂質で満たされていて半ば閉じた空洞を囲んでいる。リボソームから出てきた後の複数のTMDがこの空洞で見つかることは、複数回膜貫通型タンパク質はSec61の背面側で膜に挿入されて折りたたまれることを示唆している。従って、いくつかの複数回膜貫通型タンパク質の生合成は、Sec61の側方ゲートの阻害剤によって阻止されなかった。これらの知見は、膜内シャペロンの作用機構を明らかにしており、小胞体での複数回膜貫通型タンパク質の生合成の新しい枠組みを示唆している。
